A aspirina demonstrou reduzir ligeiramente o efeito natriurético da espironolactona em indivíduos saudáveis, possivelmente reduzindo a secreção tubular renal ativa da canrenona. Contudo, não se verificou interação com o seu efeito hipotensor, nem com o seu efeito sobre a excreção urinária de potássio em pacientes hipertensos [16].
 

A espironolactona reduz a resposta vascular à norepinefrina. Deve ter-se especial atenção ao usar anestesia local ou geral em pacientes que recebem espironolactona [16].
 

Os efeitos anticoagulantes podem ser diminuídos quando anticoagulantes derivados da cumarina ou da indandiona ou heparina são usados concomitantemente com diuréticos poupadores de potássio [18].
 

Os anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs), especialmente a indometacina, podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos, diuréticos e natriuréticos dos diuréticos poupadores de potássio. O uso concomitante de AINEs com um diurético pode aumentar o risco de insuficiência renal secundária a uma diminuição do fluxo sanguíneo renal causada pela inibição da síntese de prostaglandinas renais [18].
 

O uso concomitante de lítio com diuréticos poupadores de potássio não é recomendado, pois podem aumentar toxicidade do lítio, diminuindo a clearance renal [18].
 

Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos diuréticos poupadores de potássio [18].
 

A espironolactona pode aumentar o tempo de semivida da digoxina. Pode ser necessário reduzir a dose ou aumentar os intervalos de dosagem da digoxina, devendo-se monitorizar cuidadosamente [18].